REGULACJA METABOLIZMU GLUKOZY I CUKRZYCA
13.-15.07.2007
Pierrette Dayhaw-Barker
Pennsylvania College of Optometry
REGULACJA METABOLIZMU GLUKOZY
1. Wstęp
· Kontrolę nad wykorzystywaniem glukozy sprawują insulina i glukagon
· Inne hormony, które odgrywają rolę w metabolizmie węglowodanów:
- epinefryna (= adrenalina)
- kortyzol
- hormon wzrostu
- hormony tarczycy
· Prawidłowe stężenia glukozy we krwi
ü Poziom na czczo 70 – 110 mg/dl (3,9 – 6,1 mmol/l)
ü Wyniki odczytywane jako stan przedcukrzycowy t 100 – 110 mg/dl (5,5 – 6,1 mmol/l)
ü 2 godziny po jedzeniu <140 mg/dl (<7,8 mmol/l)
· Trzustkowe źródło insuliny i glukagonu
ü Oba hormony pochodzą z trzustkowych wysepek Langerhansa
ü Komórki alfa stanowią 20% wysepek i produkują glukagon
ü Komórki beta stanowią 70-80% wysepek i produkują insulinę
ü Rozmieszczenie komórek: komórki beta znajdują się w centrum wysepki, a komórki alfa na obwodzie
ü Unaczynienie: krew przepływa z centrum ku obwodowi umożliwiając komórkom alfa odczytać stężenie insuliny
· Insulina
ü Główny hormon anaboliczny organizmu
ü Funkcje (głównie w wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej):
- przemieszczanie glukozy do wnętrza komórek
- przemieszczanie aminokwasów do wnętrza komórki
- wspomaganie litogenezy
- przemieszczanie jonów K+ do wnętrza komórki w wielu typach komórek
ü Niedobór insuliny prowadzi do schorzenia znanego jako cukrzyca (diabetes mellitus)
· Regulacja wydzielania insuliny:
- metabolity, z których glukoza i aminokwasy takie jak arginina i leucyna są głównymi stymulatorami
- kontrola układu nerwowego np. stymulacja wagalna (z nerwu błędnego)
- regulacja hormonalna (wiele hormonów jelitowych)
· Synteza insuliny
- gen zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 11
- cząsteczką prekursorową jest duża pre-proinsulina
- w aparacie Golgiego cząsteczka pre-proinsuliny jest rozcinana do proinsuliny i pakowana w pęcherzyk
- proinsulina składa się z łańcucha alfa i łańcucha beta połączonych razem białkiem łączącym – peptydem C
- następnie dochodzi do rozcięcia proinsuliny wewnątrz pęcherzyka, co skutkuje powstaniem niezależnej cząsteczki insuliny i cząsteczki peptydu C
- cząsteczka insuliny składa się z jednego łańcucha alfa i jednego łańcucha beta połączonych razem mostkami dwusiarczkowymi
- w momencie wydzielania każdy pęcherzyk zawiera insulinę i peptyd C w równych ilościach i trochę drugorzędowych produktów wydzielniczych
· Wydzielanie insuliny
- wydzielanie podstawowe, tzn. takie, które istnieje bez stymulacji
- 1 – wsza faza wydzielnicza, już gotowej insuliny rozpoczyna się prawie natychmiast, w tym etapie poziom wzrasta i powraca do poziomu podstawowego
- ta faza jest nieobecna lub nieprawidłowa na różnych etapach u dużej części pacjentów z cukrzycą typu 2
- 2 – ga faza wydzielnicza w 50% z gotowej insuliny, a w 50% z insuliny świeżo zsyntetyzowanej
- ta faza zależy od wielkości pobudzenia
· Krążenie insuliny
- wydzielenie insuliny następuje do krążenia wrotnego
- wątroba degraduje/zużywa około 50% wydzielonej insuliny
- w ten sposób, prawidłowa ilość insuliny dostarczonej do systemu to około 50% ilości insuliny wydzielonej przez trzustkę
- konsekwencje kliniczne: jeśli, na przykład, dojdzie do uszkodzenia wątroby, możemy nadal prawidłowo zmierzyć wydzielanie trzustkowe poprzez zmierzenie peptydu C
- problemem przy transplantacji trzustki jest to, że najlepsze miejsca dla przeszczepów często pomijają krążenie wrotne i wówczas gdy te przeszczepione komórki są pobudzane do wydzielania, wydzielają prawidłową ilość insuliny, która jest zbyt duża dla krążenia układowego i może prowadzić do hipoglikemii
· Receptor insulinowy
- receptory dla insuliny są rozmieszczone licznie, jednakże tylko w pewnych tkankach, które potrzebują pobudzenia insuliną w celu transportu glukozy do wnętrza komórek; inne, tak jak tkanka nerwowa, nie potrzebują tej aktywacji
- regulacja „up and down” polega na zmniejszeniu ilości receptorów na komórkach docelowych w przypadkach hiperinsulinemii oraz zwiększenia ich ilości przy niskim stężeniu insuliny we krwi
- receptor insulinowy zbudowany jest z: zewnątrzkomórkowej części wiążącej insulinę i aktywującej części wewnątrzkomórkowej; obie te części muszą funkcjonować prawidłowo aby uzyskać prawidłową odpowiedź komórki
- efektem pobudzenia części wiążącej i aktywującej to aktywacja przenośników glukozy, które wówczas ułatwiają przemieszczanie glukozy do wnętrza komórek, a także aktywują wewnątrzkomórkowe enzymy, które zwiększają zużycie lub magazynowanie glukozy
· Glukagon
ü - jego gen znajduje się na chromosomie 2
ü - produkowany jest przez trzustkowe komórki alfa
· Wydzielanie glukagonu
ü Czynniki stymulujące wydzielanie:
- hipoglikemia
- niektóre hormony jelitowe
· Działanie glukagonu
- całkowicie i bezpośrednio dotyczy wątroby
- uruchamia zapasy glukozy w sytuacji gdy stężenie glukozy we krwi spada poniżej wartości prawidłowych
CUKRZYCA
1. Definicja
· Zespół niejednorodnej grupy chorób
· Charakteryzuje się całkowitym i/lub względnym brakiem wydzielania insuliny
· Stany różnią się od siebie patogenezą i etiologią
· Wspólną ich cechą jest podstawowa niedomoga – nieprawidłowe zachowanie insuliny
2. Badania laboratoryjne
· Poziom glukozy na czczo
o Diagnostyczny test z wyboru
o Musi być wykonany po 8 godzinach na czczo
o Prawidłowy powinien wynosić < 100 mg/dl (5,5 mmol/l)
o Wątpliwe wyniki pomiędzy 100-110 mg/dl (5,5 – 6,1 mmol/l)
o Uważane za nieprawidłowe pomiędzy 110 mg/dl a 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
o Jeśli są wyższe niż 126 mg/dl, muszą być potwierdzone którymś z następujących badań:
§ Jeszcze jednym oznaczeniem glukozy na czczo
§ 2 godzinnym testem obciążenia glukozy = lub > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
§ Przypadkowym pomiarem poziomu glukozy = lub > 200 mg/dl
· Doustny test obciążenia glukozą (zmodyfikowany)
o Pacjent przyjmuje 75 g glukozy
o Poziom glukozy w osoczu mierzony po 2 godzinach po spożyciu glukozy
o Prawidłowy wynik < 200 mg/dl
o Używanie pasków kalorymetrycznych i urządzeń przenośnych do pomiaru poziomu glukozy ograniczone jest to monitorowania tego poziomu, a nie do diagnostyki
· Hemoglobina A1c (glikowana)
o Pokazuje poziom glikacji (nieodwracalnego połączenia glukozy do hemoglobiną, gdy ogólne stężenie glukozy we krwi jest wysokie)
o Badanie z wyboru do monitorowania glukozy w osoczu u zdiagnozowanych diabetyków
o Pożądanym wynikiem jest wartość < 7%
o Nowe granice normy 3,5 – 5,6%
3. Klasyfikacja
· Dwie główne grupy:
o Typ 1 z całkowitym brakiem insuliny (mechanizm immunologiczny)
o Typ 2 z opornością na insulinę i nieprawidłową odpowiedzią wyrównawczą
· Inne typy cukrzycy (patrz – tabela 1)
· Klasyfikacja etiologiczna cukrzycy
TYP 1
1. Charakterystyka:
· To schorzenie prowadzi do ciężkiego stanu hipoglikemii
· Charakteryzuje się całkowitym brakiem insuliny
· Istnieje skłonność do powstawania kwasicy ketonowej, która może zagrażać życiu
· Pacjenci z tym typem cukrzycy często mają poważne kłopoty nerkowe
· Pacjenci ci mają także skłonność do różnych zaburzeń okulistycznych, włącznie z neowaskularyzacją siatkówkową
· Chorzy często umierają z powodu powikłań nerkowych
2. Etiologia i patogeneza:
· Genetyka: badania nad antygenem HLA pokazały, że 95% młodych pacjentów ze zdiagnozowaną cukrzycą ma obecny antygen HLA-DQw2/8.
· Należy pamiętać o tym, ze dziedziczona jest predyspozycja do rozwoju choroby, a nie choroba
· Lokalizacja geograficzna: duże zmienności, najwięcej zachorowań w Skandynawii i na Sardynii, najmniejsza w populacjach azjatyckich; ludzie rasy białej pochodzenia ‘nielatynoskiego’ mają 1 ½ razy większe ryzyko rozwinięcia choroby niż Afroamerykanie, Latynosi i osoby pochodzenia francuskiego.
· Wiek: szczyt ilości diagnoz przypada na 14 rok życia; istnieją pewne różnice w zależności od płci
· Wirusy: większość pacjentów niedługo przed diagnozą miała infekcję wirusową; większość z tych infekcji ma miejsce zimą i wczesną wiosną
· Czynniki zapalne i immunologiczne: w momencie diagnozy w trzustce może toczyć się proces zapalny i 70-80% pacjentów ma różne przeciwciała (GAD, 1A-2, 1A-2B, autoprzeciwciała insulinowe)
· Niektóre przeciwciała pojawiają się przed początkiem choroby (niektóre nawet 10 lat wcześniej)
· Przeciwciała nie niszczą komórek beta, lecz są markerami tego niszczenia
· W proces niszczenia komórek beta zaangażowane są limfocyty T, a także cytokiny i wolne rodniki
· U większości pacjentów komórki beta ulegają zniszczeniu dosyć szybko (kwestia tygodni) i dlatego dochodzi do całkowitego braku insuliny. Proces zniszczenia przebiega w mechanizmie autoimmunologicznym.
· Pacjenci muszą polegać na dostarczaniu egzogennej insuliny.
3. Przebieg choroby:
· Przebieg choroby zależy od stopnia kontroli glikemii osiągniętej poprzez podawanie insuliny. Im lepsze jest zrozumienie i współpraca z pacjentem tym lepiej.
· Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne zaleca następujące cele terapeutyczne: poziom glukozy na czczo < 120 mg/dl; HbA 1c < 7%
· Niestety na dzień dzisiejszy przeciętna długość życia u ludzi z tą chorobą jest skrócona, ze względu na zmiany narządowe
· Powikłania są zależne od stopnia kontroli glikemii
· Pacjenci często umierają z powodu powikłań nerkowych
4. Postępowanie
...
umkc